a cura di Anna Chiara Giuffrida

Nelle scorse settimane, Roche ha fornito aggiornamenti sulla sperimentazione clinica di emicizumab (ACE910), annunciando il raggiungimento degli end-point previsti dallo studio HAVEN1 (NCT02622321), uno degli studi di fase III del programma di sviluppo. Di questo anticorpo a doppia specificità diretta verso il fattore IX attivato ed il fattore X, capace quindi di mimare il fattore VIII nella sua funzione di cofattore, abbiamo già riportato su queste pagine la pubblicazione di Shima et al su New England Journal of Medicine del primo studio clinico di dose-escalation con somministrazione sottocutanea settimanale in pazienti con emofilia A con e senza inibitore (Art.1 e Art.2). Nel corso di quest’anno, diversi Autori hanno pubblicato interessanti rassegne che sottolineano le aspettative su emicizumab quale terapia alternativa per i pazienti con inibitore o addirittura quale strategia potenziale per la prevenzione dello sviluppo di inibitore.

Lo sviluppo di inibitore verso il fattore VIII rimane ancor oggi una grave complicanza del trattamento sostitutivo dell’emofilia. Se il trattamento emostatico principale rimane l’uso dei cosiddetti agenti by-passanti, sono in fase di sviluppo e sperimentazione terapie alternative per la gestione del sanguinamento nell’emofilia con inibitore, tra cui, oltre ad emicizumab, il fattore VIII ricombinante porcino (per ora valutato in pazienti con emofilia A acquisita), ALN-AT3 (un RNA capace di sopprimere la produzione epatica di AT3 a livello di post-trascrizione) e concizumab (un anticorpo monoclinale anti-TFPI).

Lo studio HAVEN1 è uno studio randomizzato, multicentrico, aperto, su efficacia, sicurezza e farmacocinetica di cmicizumab. Lo studio ha incluso 109 pazienti affetti da emofilia A (di età uguale o superiore a 12 anni) con inibitore anti-fattore VIII in tre bracci: nei primi due sono stati randomizzati in rapporto 2:1 pazienti in terapia episodica con by-passanti ad effettuare (Braccio A) o meno (Braccio B) profilassi con emicizumab; nel Braccio C sono stati messi in profilassi con emicizumab pazienti precedentemente in profilassi con by-passanti. In caso di emorragia, i pazienti sono trattati con agenti by-passanti. L’end-point primario dello studio prevede la valutazione del numero di sanguinamenti nel Braccio A (pazienti in profilassi con emicizumab) in confronto al Braccio B (senza profilassi). Gli end-point secondari comprendono: il numero complessivo di sanguinamenti, il numero di emartri, il numero di sanguinamenti spontanei, la qualità di vita, la sicurezza del trattamento ed, infine, il numero di sanguinamenti nei pazienti del Braccio C, in corso di profilassi (precedentemente con by-passanti e nello studio con emicizumab).

In attesa di leggere maggiori dettagli in letteratura, il comunicato stampa di Roche (Basilea, 23 dicembre 2016) annuncia il raggiungimento dell’end-point primario, sottolineando una riduzione statisticamente significativa del numero di sanguinamenti nei soggetti del Braccio A cioè in profilassi con emicizumab, rispetto ai soggetti del Braccio B che non hanno ricevuto tale profilassi. Sono stati raggiunti, inoltre, anche tutti gli end-point secondari, compreso quello riguardante i pazienti del Braccio C in profilassi con emicizumab, che hanno presentato una riduzione statisticamente significativa del numero di sanguinamenti rispetto a quanto si verificava precedentemente con la profilassi ‘tradizionale’ con by-passanti.

Per quanto riguarda la sicurezza, gli effetti collaterali più comunemente descritti sono reazioni locali in sede di iniezione sottocutanea. Una certa preoccupazione hanno destato i due casi di eventi tromboembolici e altri due di microangiopatia trombotica (risolti entrambi) riportati in questo studio. Viene però sottolineato che tali eventi sono tutti occorsi in pazienti in profilassi con emicizumab trattati per evento emorragico intercorrente con concentrato di complesso protrombinico attivato. Inoltre, gli eventi tromboembolici non hanno necessitato di terapia anticoagulante ed uno dei pazienti ha ripreso la profilassi con emicizumab, così come uno dei due pazienti con microangiopatia trombotica, entrambi però con completa risoluzione della complicanza.

Riferimenti bibliografici:

Kitazawa et al, Nature Medicine 2012; Vol 18 N 10:1570-74.
Shima et al, Haemophilia 2014; 20 Suppl 4: 29-35.
Shima et al, N Engl J Med 2016; 374(21): 2044-53.  PDF Download (clicca il link per scaricare il PDF sul computer).
Shima, D. Lillicrap, R. Kruse-Jarres, Haemophilia 2016; 22 Suppl 5: 36-41.
P.M. Mannucci, M.E. Mancuso, M. Franchini J Thromb Haemost 2016; 14:1330-6  PDF Download (clicca il link per scaricare il PDF)
P.M. Mannucci, M.E. Mancuso, E. Santagostino, M. Franchini M. Semin Thromb Hemost. 2016;42:526-32

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