a cura di Anna Chiara Giuffrida

Nei pazienti con emofilia infettati con il virus dell’epatite C, l’epatopatia rappresenta tutt’oggi una grave complicanza. Infatti, più del 80% delle infezioni HCV correlate diventano croniche ed una percentuale significativa evolve in cirrosi. I trattamenti degli anni scorsi, con interferone (IFN) e ribavirina, hanno mostrato una parziale efficacia, scarsa tollerabilità e talora effetti collaterali che hanno reso necessaria l’interruzione del trattamento. Lo sviluppo recente di molecole che inibiscono direttamente varie funzioni dell’HCV (i cosiddetti Direct Acting Agents: DAA) sono attualmente considerate un importante progresso per il trattamento dell’epatite C. Gli elevati costi di questi farmaci hanno però aperto un’ampia discussione sulle strategie di accesso al trattamento adottate. Se AIFA ha inizialmente dato la “precedenza” ad alcuni gruppi di pazienti da avviare a tali terapie, nella giornata dell’8 Marzo, ha finalmente illustrato i nuovi criteri che, di fatto, dovrebbero consentire di trattare tutti i pazienti per i quali è indicata ed appropriata la terapia. Tra questi anche i pazienti con difetti congeniti di coagulazione ed epatite cronica.

A seguire, vi proponiamo più spunti di riflessione.

Vi segnaliamo due articoli recenti:

  • Quello di Ackens che ha focalizzato l’attenzione sulle nuove terapie per l’epatite C presentando due casi di pazienti con emofilia e coinfezione HCV-HIV (R. Ackens and D. Posthouwer: “Treatment of chronic hepatitis C with direct acting antiviral agents in patients with haemophilia, end-stage liver disease and coinfected with HIV”. Haemophilia 2016; 22: e208-e244).
  • L’articolo a primo nome di Santagostino (Haemophilia 2016; 22: 692-699) in cui si studia l’efficacia, la tollerabilità e la sicurezza dell’associazione daclatasvir/peginterferone lambda-1a/ribavirina in pazienti HCV positivi con emofilia.

Nell’articolo di Ackens, vengono presentati due casi di pazienti affetti da emofilia, epatopatia HCV-correlata e HIV, trattati con sofosbuvir e daclatasvir per 24 settimane. In entrambi i casi il genotipo di HCV era 1a, i pazienti avevano già sperimentato la terapia con interferone e ribavirina senza risposta, sviluppando quindi una cirrosi epatica (METAVIR score F4). Nel primo paziente non è stato possibile aggiungere la ribavirina per piastrinopenia ed anemia. Dopo due settimane di trattamento i livelli di HCV-RNA sono risultati indosabili (valore basale: 629.000 IU/L). Nel secondo caso, da segnalare un ricovero per polmonite, che però non ha reso necessaria l’interruzione della terapia con sofosbuvir e daclatasvir. I livelli di HCV-RNA inizialmente di 1.360.000 IU/L si sono negativizzati dopo due settimane. In entrambi i casi, si è raggiunta una risposta stabile a 24 settimane (Sustained virological response: SVR24). In entrambi i casi si è considerata la possibile interazione farmacologica tra DAA e gli antivirali per HIV, in particolare gli inibitori della transcriptasi inversa, non nucleotidi, (NNRTI’s) ed alcuni inibitori della protesi (PI’s).

Nell’articolo della Santagostino sono stati presentati i risultati di uno studio di fase III, open-label, non randomizzato, che ha coinvolto pazienti con emofilia lieve-moderata ed epatite C (esclusi se HBV e/o HIV postivi). I pazienti (n 12) con genotipo 2 o 3 sono stati assegnati al braccio A dello studio e trattati con IFN-lambda/ribavirina/daclatasvir per 12 settimane mentre i pazienti (n 39) con genotipo 1b o 4 (Cohort B) sono stati trattati con IFN-lambda/ribavirina/daclatasvir per 12 settimane e successivamente con IFN-lambda/ribavirina per altre 12 settimane. Il 92% dei pazienti della coorte A ed il 90% dei pazienti della coorte B hanno rispettivamente raggiunto una risposta stabile a 12 settimane (Sustained virological response: SVR12). I dati relativi alla SVR24 sono limitati ma al momento si parla di una SVR24 nel 89% della coorte A e nel 86% rispettivamente della coorte B. Non si sono riscontrati effetti collaterali inusuali, in quattro pazienti si è resa necessaria l’interruzione della terapia per complicanze epatobiliari, in tre pazienti della coorte B si è ridotta la posologia di IFN e/o ribavirina per alterazione degli indici epatobiliari.

Lo sviluppo dell’IFN-lambda è stato sospeso nel corso di questo trial (l’arruolamento è stato chiuso e i pazienti in studio hanno concluso il trattamento secondo protocollo), che ha comunque offerto l’opportunità di ottenere alcuni tra i primi dati di efficacia e sicurezza dei DAA nei pazienti con emofilia e malattie emorragiche congenite.

Il virus dell’epatite C è la causa più frequente di epatite cronica, con gravi complicanze come cirrosi ed epatocarcinoma. Si stimano ogni anno 3-4 milioni di nuovi infetti; 185 milioni di persone in tutto il mondo hanno un’epatite cronica HCV-correlata. Più di 350.000 persone nel mondo muoiono, ogni anno, di complicanze da HCV. La combinazione peg-IFN/ribavirina è stata per molti anni, la terapia standard per l’eradicazione di HCV sebbene la percentuale di successo, specie in alcuni genotipi, non sia elevata. L’introduzione in commercio di nuovi farmaci (i cosiddetti Direct Acting Antivirals: DAA) ha aperto nuove possibilità terapeutiche con SVR24 in una percentuale di pazienti insperata. Il trattamento deve considerare il genotipo di HCV, la presenza o meno di cirrosi e, in caso di cirrosi, se compensata o meno. Sebbene la gestione dei pazienti HCV-HIV coinfetti sia complessa per la più rapida progressione dell’epatopatia e per le possibili interazioni della terapia anti-HCV con i farmaci anti-HIV, anche questi pazienti si possono giovare dei nuovi farmaci DAA.

Si segnalano i seguenti lavori:

  • Nelle seguenti Reviews si presentano l’epidemiologia e le manifestazioni cliniche dell’epatite C:
    • A. Petruzziello et al.: “ Global epidemiology of hepatitis C virus infection: An up-date of the distribution and circulation of hepatits C virus genotypes”. W J Gastroenterol 2016; Sep 14; 22(34): 7824-740.
    • Z.M. Younossi. “ Hepatitis C infection: A multi-faceted systemic disease with clinical, patient reported and economic consequences”. J Hepatol 2016; vol 65: S109-S119.
    • L.Tang et al.: “Systemic manifestations of hepatitisC infection” Infectious Agents and Cancer 2016; 11:29. doi: 10.1186/s13027-016-0076-7.
    • H Midgard et al.: “HCV epidemiology in high-risk groups and the risk of reinfection”. J Hepatol 2016; vol 65: S33-S45.
  • Per un excursus dei farmaci antivirali approvati per il trattamento delle infezioni virali fra cui quella da HCV, il loro meccanismo di azione durante il ciclo di replicazione virale, la classificazione e meccanismo di azione si consiglia:
    • E. De Clercq, G. Li: “Approved Antiviral Drugs over the Past 50 Years”. Clin Microbiol Rev 2016; 29 (3): 695-747.
    • Un altro articolo recentemente accettato è: W. Carter et al.: “Reinventing HCV treatment: Past and Future Perspectives”. J Clin Pharmacol 2016; Sep 22. dov: 10.1002/jcph.830 (Epub ahead of print).
  • Il lavoro a primo nome M. Hull considera il trattamento dei pazienti HCV/HIV:
    • M. Hull et al.: “CHIR Canadian HIV Trials Network Coinfection and Concurrent Diseasee Core Research Group: 2016 Updated CanadianHIV/Hepatitis C Adult Guidlines for Management andTreatment”. Can J of Infect Dis Med Microbiol 2016 Article ID 4385643. doi: 10.1155/2016/4385643. Pub 2016 Jul 4.
  • Per il genotipo di HCV ed il suo impatto non solo nell’efficacia dei trattamenti ma anche nelle possibili resistenze farmacologiche vedasi:
    • L. Cuypers et al.:“Impact of HCV genotype on treatment regimens and drug resistance: a snapshot in time”. Rev Med Virol 2016. doi: 10.1002/rmv.1895.
    • Per il trattamento del genotipo 1 A. FakhriRavari et al.: “Interferon-Free Treatments for Chronic Hepatitis C Genotype 1 Infection” J Clinical and Translational Hepatology 2016 4: 97-112.

Considerato il dato epidemiologico, le manifestazioni cliniche e le nuove possibilità terapeutiche dell’epatite C, non si può non considerare l’elevato costo dei nuovi farmaci, cosa che ha aperto un ampio dibattito.

L’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) ha inizialmente individuato una strategia di accesso individuando i gruppi di pazienti cui garantire i nuovi DAAs per grado di urgenza. Si è data, infatti, la priorità a pazienti con cirrosi in classe Child A o B e/o HCC e risposta completa a terapia resettiva, ad alcuni pazienti dopo trapianto di fegato od in lista per trapianto, ad epatopatici cronici con gravi manifestazioni extra-epatiche o con fibrosi METAVIR F3 o F0-F2 (solo per simeprevir). L’AIFA ha quindi individuato sette criteri di prioritizzazione fornendo, con aggiornamento periodico, i dati relativi a tali trattamenti. L’aggiornamento fornisce il trend cumulativo dei trattamenti avviati, i trattamenti avviati per criterio e la distribuzione regionale. Il sito è consultabile alla pagina: http://agenziafarmaco.gov.it/it

Nel 2016, A. Marcellusi del CNR ha pubblicato un’analisi economica per stimare il costo-utilità delle nuove terapie in Italia dimostrando che i pazienti con epatite cronica C a genotipo 1 (il più comune negli USA ed in Europa) e con uno stadio di fibrosi F2 si giovano di un trattamento precoce con Peg-IFN, ribavirina e simeprevir rispetto ai pazienti con grado di fibrosi F3-F4 trattati con regimi interferon-free. Iniziare la terapia con i DAA precocemente sembra ridurre l’incidenza delle complicanze HCV-correlate ed una miglior qualità di vita (A. Marcellusi et al.: “Early Treatment in HCV: Is It a Cost-Utility Option fronte Italian Perspective?”. Clin Drug Investig 2016; 36: 661-672).

La scelta iniziale di AIFA di “limitare” l’accesso ai pazienti più gravi ha sollevato perplessità negli ambienti sanitari e non poche polemiche da parte dei pazienti, tra cui quelli con emoglobinopatie e difetti congeniti della coagulazione.

Nelle ultime settimane di discussione dell’accessibilità ai farmaci e di trattative con le aziende per ridurre il prezzo dei farmaci, è stata significativa la presa di posizione del Direttore Generale di AIFA (Mario Melazzini) che ha dichiarato: “Nel caso dei pazienti con epatite C, trovo ingiusto dal punto rivista etico e morale il comportamento delle multinazionali che non contribuiscono a rispondere al bisogno di salute che è un diritto fondamentale”. Ha inoltre aggiunto “L’AIFA si è impegnata a percorrere la strada di una negoziazione che porti ad un prezzo etico per poter aggiornare i criteri di trattamento per i pazienti con epatite C”.

Nella giornata dell’8 Marzo scorso, AIFA ha infine comunicato i nuovi criteri di trattamento per l’epatite C: tra questi l’epatite cronica con fibrosi METAVIR F0-F1 e/o comorbilità a rischio di progressione del danno epatico (coinfezione HBV, coinfezione HIV, malattie croniche del fegato non virali, diabete mellito in trattamento, obesità, emoglobinopatie e coagulopatie congenite).

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