A cura di Antonella Coluccia
Centro Emofilia e Coagulopatie Rare, P.O. “I. Veris delli Ponti”-Scorrano-ASL Lecce

 

INTRODUZIONE

L’artropatia emofilica (AE) colpisce ancora oggi un numero significativo di emofilici, malgrado che la profilassi ne abbia ridotto drammaticamente l’incidenza1. Le articolazioni più colpite sono le caviglie, le ginocchia e i gomiti. L’età in cui si manifestano le alterazioni funzionali risulta essere compresa tra 20 e 30 anni con un progressivo deterioramento delle strutture articolari caratterizzato da fenomeni proliferativi e degenerativi. La patogenesi dell’AE non è ancora sufficientemente compresa e questo spiega l’interesse dal punto di vista sperimentale, clinico e strumentale rivolto ai meccanismi che la sostengono.

IL RUOLO DELL’ANGIOGENESI NELL’AE

L’angiogenesi è un processo conosciuto che accompagna la guarigione delle ferite e l’embriogenesi.

E’ anche considerato parte dei meccanismi patofisiologici implicati in malattie come l’artrite reumatoide, l’osteoartrite, il lupus eritematoso sistemico e la carcinogenesi. L’angiogenesi è coinvolta anche nell’infiammazione ed è regolata da vari induttori e inibitori. Durante il processo infiammatorio prevalgono i fattori induttori/promotori dell’angiogenesi sugli inibitori.

La sinovia, struttura articolare naturalmente sollecitata dai movimenti, rappresenta un bersaglio per il processo dell’angiogenesi2. La capsula articolare, di cui la sinovia è parte intima e integrante, è altamente innervata ma manca di vasi sanguigni (Figura 1). L’emorragia nella capsula articolare espone le cellule sinoviali all’azione tossica del sangue. Il ferro eritrocitario gioca un ruolo importante nella patogenesi della sinovite, primo trigger per l’AE3.

Fig.1 Strutture di articolazione

L’angiogenesi è mediata da una moltepicità di fattori, inclusi fattori di crescita, citochine proinfiammatorie, chemochine, matrici extracellulari. Alcuni dei più importanti fattori di crescita implicati nella proliferazione delle cellule endoteliali sono il fattore di crescita vascolare endoteliale (vascular endothelial growth factor: VEGF), l’angiopoietina-1 (Ang-1), l’angiopoietina-2 (Ang-2) e il fattore di crescita dei fibroblasti (fibroblast growth factor: FGF).

Perché venga stimolata l’angiogenesi è necessario che si verifichino una serie di eventi. Mediatori presenti sulla sinovia attivano le cellule endoteliali, le quali liberano enzimi proteolitici sulla matrice extracellulare perivascolare. Le cellule endoteliali partecipano alla formazione di “cellule germinali primarie”. Il lume di queste cellule facilitano la formazione di “loop” di capillari seguiti dalla sintesi di nuove membrane basali e di nuovi capillari4. L’espressione del VEGF è aumentata in persone con malattie infiammatorie articolari rispetto ai controlli. In pazienti affetti da poliartrite è incrementata la concentrazione del VEGF e del suo recettore insieme all’Ang-1, correlabili a marker infiammatori e alla degenerazione ossea. Sulla base di queste osservazioni è stato confermato il ruolo del VEGF nell’AE5.

Vi sono una varietà di citochine che inibiscono la neo-formazione di vasi: interferone-α (IFN-α), IFN-γ, IL-4, IL-12, come pure inibitori delle proteasi: l’inibitore tessutale di metalloproteasi (tissue inhibitor of metalloproteasi: TIMPS), inibitori dell’attivatore del plasminogeno (PAIs) e la thrombospondina-1. E’ stato osservato che l’angiogenesi è implicata nello sviluppo della “sinovite emofilica”. Infatti il siero di emofilici affetti da artropatia induceva una risposta angiogenica nelle cellule endoteliali che cessava bloccando il VEGF. Inoltre le cellule mononucleate del sangue periferico di questi pazienti stimolavano la proliferazione delle cellule sinoviali, bloccata a sua volta da anticorpi anti-VEGF (bevacizumab)6. Le cellule sinoviali umane, se incubate con siero emofilico, potevano elicitare una “sovra-regolazione” del fattore inducente-ipossia (hypoxia-inducible factor-1A mRNA (HIF-1A) indicando che l’ipossia è importante nel processo di neoangiogenesi6. I neovasi generati sono molto sensibili e sanguinano con facilità. Le cellule endoteliali secernono il fattore di crescita-B derivato dalle piastrine (platelet-derived growth factor-B: PDGF), che stimolano lo sviluppo di periciti ad attività protettiva nei confronti dei neovasi, formando intorno a questi una copertura con i processi dendritici. La presenza dei periciti è considerato un fenomeno di maturità (Figura 2)7-8.

Figura 2. Capillare neoformato protetto da processi dendritici dei periciti.

LA DIAGNOSI PER IMMAGINI DELL’ANGIOGENESI

L’ultrasonografia con tecnica power-Doppler esprime alta sensibilità nell’identificare i piccoli vasi e il flusso a bassa velocità, segni indiretti di incremento della perfusione vascolare a carico della membrana sinoviale e di altre strutture periarticolari. L’esame permette infatti di valutare la vascolarizzazione sinoviale articolare ed extra-articolare. In particolare, le due metodiche integrate sono in grado di valutare l’ipervascolarizzazione del panno sinoviale e di monitorare lo stato di attività della flogosi in rapporto all’entità dell’iperemia ed alla riduzione delle resistenze di flusso (Figura 3)9.

Figura 3. Flusso da neoangiogenesi sinoviale all’eco-power-doppler (in rosso con frecce).

Recentemente alcuni autori riportano in letteratura che la capacità del power Doppler di diagnosticare la sinovite e i cambiamenti dei tessuti molli dovuti all’infiammazione riveste un ruolo importante nell’AE. Essi sostengono che come per l’artrite reumatoide l’ipertrofia sinoviale è presente e si può accompagnare ai segni della sinovite, caratterizzata da un aumento del flusso sanguigno della sinovia. La sensibilità del power-Doppler di rilevare il flusso sanguigno lento della microcircolazione è in grado di quantificare le anomalie della perfusione nella sinovia10. Sulla base di evidenze i segnali positivi del power-Doppler nell’AE si associano ad un “rimodellamento” vascolare e al sanguinamento articolare, per cui il rischio di emorragia aumenta significativamente con l’incremento dei segnali al power-Doppler11. Tuttavia è opportuno osservare che altri autori rilevano differenze del segnale tra la sinovite emofilica e quella dell’artrite reumatoide clinicamente attive. Infatti essi riportano che la positività dell’esame power-Doppler si riscontra raramente negli emofilici ed in quei casi esigui sono evidenti pochi “flag”, per cui questo parametro non può essere considerato predittore di gravità per l’articolazione 12. L’argomento è di grande interesse clinico e merita ulteriori approfondimenti.

La Risonanza Magnetica Nucleare con mezzo di contrasto permette di differenziare la membrana sinoviale attiva, in cui il segnale viene reso più intenso, da quella fibrotica ed inattiva. Vi sono essenzialmente due metodi per quantificare la flogosi nella sinovite:

  1. valutare l’estensione della membrana sinoviale evidenziata dopo iniezione di mezzo di contrasto;
  2. calcolare la curva della diffusione del mezzo di contrasto attraverso l’acquisizione seriata di numerose immagini della stessa sezione articolare (Figura 4)13.

Fig. 4. Sinovite del ginocchio in un paziente con artrite reumatoide visualizzata mediante risonanza magnetica dedicata con sequenza spinecho T2 pesata prima (A) e dopo 6 minuti (B) dall’infusione di mezzo di contrasto paramagnetico (GDTPA). Alcune aree della membrana sinoviale (asterischi) vengono ben evidenziate.

PROSPETTIVE TERAPEUTICHE

Le ricerche sul cancro e sull’infiammazione hanno permesso di individuare nuovi agenti terapeutici mediatori ed inibitori dell’angiogenesi (inibitori sintetici di VEGF e VEGFR, anticorpi anti-VGRF) utilizzati nelle neoplasie colorettali, polmonari, renali ed epatiche.

Il bevacizumab, anticorpo monoclonale umano anti-VEGF, è stato usato nel trattamento di vari tumori. Il vatalanib, una proteinchinasi-inibitore anti-VEGFR, ha dimostrato di inibire l’artrite nel ginocchio di coniglio. La terapia combinata di infliximab con metotrexate è stata in grado di ridurre l’espressione sinoviale di VEGF e la vascolarità14.

Appare interessante valutare in un futuro prossimo l’opportunità di applicare queste ed altre opzioni terapeutiche, ancora in via di sperimentazione, nella sinovite di emofilici con l’intento di bloccare la progressione verso l’AE15.

 

REFERENZE

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