Nel gennaio scorso, vi abbiamo riportato su queste pagine (VISITA LA PAGINA)  gli aggiornamenti forniti da Roche in merito alla sperimentazione clinica di emicizumab (ACE910), evidenziando il raggiungimento degli end-points previsti dallo studio HAVEN1 (NCT02622321), studio di fase III del programma di sviluppo del farmaco.

Il 10 luglio u.s., in contemporanea con la attesissima presentazione al Congresso ISTH di Berlino del dr. Guy Young, conclusasi con una standing ovation della platea, il New England Journal of Medicine ha pubblicato online i risultati dello studio (Oldenburg et al, Emicizumab prophylaxis in Hemophilia A with Inhibitors NEJM 2017; Jul 10. doi: 10.1056/NEJMoa1703068, Epub ahead of print)

Ricordiamo che si tratta di uno studio di fase III, randomizzato, multicentrico (43 centri di 14 paesi), open-label; ha incluso pazienti di età superiore a 12 anni con emofilia A congenita ed inibitore ad alto titolo (> 5 UB) e trattati episodicamente o in profilassi con by-passanti. I partecipanti allo studio sono stati randomizzati in più bracci:

  • Braccio A: pazienti precedentemente trattati con by-passanti on-demand (in ratio 2:1 rispetto al Braccio B) ed avviati a profilassi con emicizumab alla dose di 3,0 mg/kg sottocute (s.c.) una volta a settimana per 4 settimane, e poi alla dose di 1,5 mg/kg settimanalmente;
  • Braccio B: gruppo di controllo (pazienti precedentemente trattati con by-passanti on-demand) che non hanno ricevuto emicizumab;
  • Braccio C: pazienti precedentemente in profilassi con by-passante arruolati per la profilassi con emicizumab;
  • Braccio D: pazienti trattati in profilassi con emicizumab che non sono potuti rientrare nei bracci precedenti durante l’arruolamento.

Per quanto riguarda gli end-points dello studio, segnaliamo:

  • End-point primario: differente frequenza di episodi emorragici trattati nel Braccio A rispetto al Braccio B, con un periodo di osservazione di almeno 24 settimane;
  • End-points secondari: segnalazione di eventi correlati a sanguinamento in senso allargato (eventi trattati e non trattati, emartri, interessamento di target-joint); valutazione della qualità di vita (utilizzando Haem-A-QoL, EQ-5D-5L);
  • End-points sulla sicurezza: riscontro di effetti collaterali, dati farmacocinetici, valutazione di parametri di laboratorio includendo D-dimero e frammento 1.2 della protrombina.

Sono stati arruolati 109 pazienti maschi, di età compresa tra 12 e 75 anni (mediana: 28 anni), affetti da emofilia A (di cui 7 con emofilia moderata o lieve) con inibitore ad alto titolo (mediana: 180 UB; range: 5-5000 UB). Da notare che il 70% dei pazienti arruolati aveva almeno una target-joint (ed il 49% più di una target-joint). Dei 109 pazienti, 35 sono entrati nel Gruppo A, 18 nel Gruppo B e 49 nel Gruppo C.

I risultati dello studio hanno evidenziato una differenza significativa negli episodi di sanguinamento nel gruppo A rispetto al gruppo B con un ”annualized bleeding rate” (ABR) di 2,9 eventi nel primo gruppo rispetto a 23,3 eventi tra i pazienti non in profilassi con emicizumab. La riduzione ha riguardato tutte le tipologie di eventi emorragici considerate (Figura).  Da sottolineare il significativo numero di pazienti che non ha riportato alcun sanguinamento nel braccio in profilassi con emicizumab, 22 pazienti (63%) rispetto ad un solo paziente (6%) nel Gruppo B.

Nei 24 pazienti arruolati nel Gruppo C, si è riscontrata una riduzione del 79% degli eventi emorragici rispetto al precedente periodo di profilassi con by-passanti (ABR: rispettivamente 3,3 eventi e 15,7 eventi).

Come prevedibile, anche la qualità di vita valutata con gli score ottenuti dai due differenti questionari è risultata significativamente migliore nei pazienti in profilassi con ecimizumab.

Una certa attenzione va rivolta ai dati pubblicati sulla sicurezza di emicizumab, alla luce delle segnalazioni già note di due eventi tromboembolici e di due casi di microangiopatia trombotica. Sono stati riportati 198 eventi avversi nei pazienti trattati con emicizumab, per lo più reazioni cutanee nel sito di iniezione (in 15 pazienti); astenia e cefalea (rispettivamente in 6 e 12 pazienti) e 12 eventi gravi in 9 pazienti. In due pazienti, si è posta diagnosi di microangiopatia trombocita ed in altri due si è manifestato un evento tromboembolico (1 trombosi del seno cavernoso e 1 tromboflebite). Tali complicanze si sono osservate dopo trattamento con concentrati di complesso protrombinico attivato (APCC) a dosi giornaliere superiori a 100 U/kg per più di un giorno, durante la profilassi con emicizumab. Non sono state riportate complicanze in pazienti che praticavano solo profilassi con emicizumab o che hanno fatto uso di fattore VII attivato ricombinante. I due eventi di microangiopatia trombocita si sono risolti completamente; nei due casi di trombosi non si è resa necessaria terapia anticoagulante. Nei pazienti in profilassi con emicizumab non si sono rilevati incrementi del D-dimero e del frammento 1.2 della protrombina. Per quanto riguarda lo sviluppo di anticorpi diretti contro emicizumab, non ci sono riscontri sebbene in due casi il profilo di farmacocinetica abbia mostrato una riduzione nel tempo delle concentrazioni dell’anticorpo, ad indicare la presenza potenziale di un inibitore.

In conclusione, la pubblicazione dei risultati dello studio HAVEN1 conferma quanto preliminarmente riportato, in particolare la significativa riduzione dei sanguinamenti in profilassi con emicizumab, che consente ad una rilevante percentuale di pazienti di azzerare il numero di eventi emorragici. E’ d’obbligo sottolineare che questi risultati si ottengono in pazienti con inibitore ad alto titolo con una profilassi che richiede somministrazioni a cadenza settimanale per via sottocutanea e non endovenosa. Le complicanze tromboemboliche rilevate hanno segnalato il potenziale rischio del contemporaneo trattamento con APCC in associazione ad emicizumab, che potrebbe limitare in futuro l’utilizzo di questo agente bypassante per il trattamento di emorragie intercorrenti.

 

Bibliografia

Oldenburg J. Mahlangu JN, Kim B, Schmitt C, Callaghan MU, Young G, Santagostino E, Kruse-Jarres R, Negrier C, Kessler C, Valente N, Asikanius E, Levy GG, Windyga J, Shima M. Emicizumab Prophylaxis in Hemophilia A with Inhibitors. NEJM;2017 July 10:DOI: 10.1056/NEJMoa1703068

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