Mauro Berrettini

Il Congresso dell’ISTH di Berlino, appena concluso, verrà certamente ricordato per la presentazione di numerose importanti novità nella terapia dell’emofilia che hanno generato un tangibile entusiasmo nei partecipanti. Risulta veramente difficile riassumere in questo breve spazio tutti gli studi presentati, ma almeno alcuni di essi non possono non essere segnalati.

La sensazione di essere vicini ad una svolta epocale deriva principalmente dalla presentazione dei risultati dello studio Haven1, che hanno chiaramente documentato la sorprendente efficacia dell’emicizumab nel trattamento di soggetti emofilici con inibitore. Di questo argomento si occupa in dettaglio l’articolo della Dr.ssa Giuffrida.

In prospettiva ci sono anche diversi potenziali approcci per raggiungere quello che sembra essere un obiettivo importante: liberare il più possibile i pazienti emofilici dalla necessità di infondersi ripetutamente con i concentrati di fattore.

In questo contesto va citato lo studio sui farmaci interferenti con la sintesi dell’antitrombina III. L’ipotesi che sottende questo approccio prevede che una riduzione della concentrazione plasmatica di antitrombina III, il principale inibitore circolante della trombina, permetta di incrementare la generazione di trombina nei pazienti emofilici, e che ciò si traduca in una riduzione degli eventi emorragici. Una piccola molecola sperimentale, il fitusiran, che interferisce con l’RNA messaggero del gene che codifica l’antitrombina III, è stata valutata in uno studio di fase I in 4 soggetti normali, in dose singola fissa, e in 25 pazienti emofilici, sia A che B, a dosaggi crescenti per via sottocutanea, una volta a settimana o una volta al mese. Per quanto riguarda la sicurezza, che era l’obiettivo primario dello studio, sono stati registrati effetti collaterali in genere modesti (reazioni nel sito di iniezione) senza complicanze trombotiche. Il trattamento ha indotto una riduzione dell’antitrombina III fino al 70-80%, con un incremento della generazione di trombina fino ai limiti inferiori del range normale. Nei pazienti emofilici si è osservata un’apparente riduzione dei fenomeni emorragici, anche se lo studio non permette di trarre conclusioni sull’efficacia clinica del farmaco. Per ulteriori dettagli su questo studio si rimanda alla pubblicazione on line del New England Journal of Medicine del 10 luglio 2017.

Sempre in questa linea di ricerche, altri studi hanno utilizzato una tecnologia diversa, quella dei cosiddetti nano-anticorpi. Si tratta di parti o frammenti di anticorpi specifici, di piccole dimesioni, derivati inizialmente da animali della famiglia dei cammelli, ma oggi sintetizzati anche con metodiche di biologia molecolare, che hanno numerosi vantaggi rispetto agli anticorpi completi. Per restare nel campo dell’emofilia, a Berlino è stato presentato uno studio sperimentale nel topo nel quale un nano-anticorpo specifico ad attività neutralizzante l’antitrombina III ha incrementato la generazione di trombina e ridotto il sanguinamento. E’ prevedibile che questa tecnologia abbia notevole sviluppo considerando il fatto che i nano-anticorpi sono oggi di facile produzione e somministrazione, a basso costo.

Infine, una buona parte dell’entusiasmo deriva anche dai risultati degli ultimi studi nel campo della terapia genica dell’emofilia. In effetti non si tratta di un argomento nuovo, dato che se ne parla da più di 20 anni, ma finalmente si ha la sensazione che dopo tanti ostacoli, la terapia genica possa passare presto all’applicazione clinica, soprattutto nei pazienti con emofilia B. Le nuove metodologie di impianto del gene del fattore IX ne permettono l’espressione per lunghi periodi, fino a tre anni, con livelli circolanti di fattore più che sufficienti a mantenere i pazienti liberi da emorragie. E per la prima volta ha avuto successo anche il trasferimento del gene del FVIII: in uno studio di fase I/II su 15 soggetti, una singola infusione di alte dosi di vettore contente il gene del FVIII ha permesso di raggiungere livelli pressochè normali in circolo dopo 22 settimane dall’infusione con una drastica riduzione degli eventi emorragici e dell’uso di concentrati.

Nel complesso, ci sono speranze concrete che i risultati ottenuti dagli studi citati possano presto trasferirsi alla pratica clinica, modificando profondamente il trattamento dell’emofilia.

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