F.I.R.A.H (FVIII Italian Registry on Acquired Haemophilia )
REGISTRO RETROSPETTIVO/PROSPETTICO ITALIANO MULTICENTRICO SULL’USO DEL FATTORE VIIII NEL TRATTAMENTO DELL’EMOFILIA ACQUISITA.

Zanon
Dott. Ezio Zanon
Centro Emofilia
Azienda Ospedaliera Padova

1 PADOVA
Centro Emofilia
Azienda Ospedaliera di Padova Dott. Ezio Zanon

2 MILANO
Centro Emofilia e Trombosi “A.Bianchi Bonomi”
IRCCS Ospedale Maggiore e Università di Milano
Prof. Pier Mannuccio Mannucci
Dott.ssa Elena Santagostino
Dott.ssa Flora Peyvandi

3 FIRENZE
Centro Riferimento Coagulopatie Congenite
Azienda Ospedaliera Universitaria Careggi
Dott. Massimo Morfini

4 ROMA
Divisione di Ematologia
Università la Sapienza
Prof.ssa M. Gabriella Mazzucconi/Santoro

5 CATANIA
Centro di Riferimento Regionale Emofilia
Divisione Clinicizzata di Ematologia
Dott. Cultrera Dorina

6 VICENZA
Divisione di Ematologia
Ospedale S. Bortolo
Dott. Giancarlo Castaman

7 SASSARI
Centro Emofilia e Trombosi
Servizio Immuno-Trasfusionale
Ospedale SS Annunziata – USL 1
Dott. Gavino Piseddu

8 TERMOLI
Centro trasfusione Ospedale San timoteo
Dott. Eva D’ATTILO

9 BARI
Centro Emostasi e Trombosi
Azienda Ospedaliera Universitaria
Dott. Cosimo Pietro Ettorre

10 REGGIO CALABRIA
Centro emofilia servizio emostasi e trombosi Ospedale Morelli
Dott.ssa Caterina Latella

11 ALESSANDRIA
Azienda ospedaliera SS Antonio e Biagio
Centro trasfusionale
Dott. ssa Laura Contino

12 COSENZA
UO semplice emostasi e Trmbosi Azienda ospedaliera di Cosenza
Dott.ssa Rossi

13 TRENTO
Centro Emofilia – Servizio Trasfusionale
Ospedale S. Chiara
Dott.ssa Gina Rossetti

14 UDINE
Centro Emofilia, Istituto Immuno trasfusionale
Az. Ospedaliera S. Maria della Misericordia
Dott. Giovanni Barillari

15 TORINO
Divisione di Ematologia
Ospedale Molinette
Dott.ssa Piercarla Schinco

16 REGGIO EMILIA
Azienda ospedaliera
Dott. Marco d’incà

17 BOLOGNA
UO Angiologia e Malattie della Coagulazione
Dott.ssa Valdrè Lelia

18 CATANZARO
Centro Emofilia Emostasi e Trombosi Dièpartimento di Emato-OncologiaAzienda Opedaliera Pugliese di Catanzaro
Dott.ssa Rita Santoro

19 ALESSANDRIA
Centro Emofilia Azienda Ospedaliera SS. Antonio e Biagio
Dott. Laura Contino

20 NAPOLI
Centro di Riferimento Regionale per le Emocoagulopatie, Dip. Ass. Clinica Medica
Azienda Ospedaliera Universitaria Federico II
Dott. Antonio Coppola

21 VERONA
Servizio di Immunoematologia e Trasfusione
Azienda Ospedaliera di Verona
Dott.ssa Giuffrida Anna Chiara

22 PARMA
Centro di Riferimento Regionale per la Cura dell’Emofilia
Ospedale Maggiore
Dott.ssa Annarita Tagliaferri
Dott.ssa Gianna Franca Rivolta

23 PAVIA
Centro Emofilia e Coagulopatie Congenite
Policlinico S. Matteo
Prof.ssa Gabriella Gamba

24 NAPOLI
Centro Emofilia e Trombosi
Ospedale S. Giovanni Bosco
Dott.ssa Angiola Rocino

25 IVREA
Ospedale civile
Dott.ssa Delios Grazia

26 PALERMO
Centro di Riferimento Regionale per le coagulopatie rare nel bambino e nell’adulto
Dipartimento di Medicina Interna e Specialistica (DIMIS)
Prof. Siragusa

27 BRESCIA
Ematologia Pediatrica U.O. Oncoematologia e
Pediatrica e trapianto di midollo Ospedale dei bambini
Dott.ssa Lucia Notarangelo

28 LECCE
Centro Emofilia e Coagulopatie Rare
P.O. di Scorrano
Dott.Schiavoni Mario

29 CASTELFRANCO VENTO
Centro Emofilia Divisione Ematologia
Dott.Paolo Radossi

30 CAGLIARI
Sc. Oncoematologia Ped. e Pat. della Coagulazione
Ospedale Microcitemico
Dott.ssa Brigida Aru

REGISTRO RETROSPETTIVO/PROSPETTICO ITALIANO MULTICENTRICO SULL’USO DEL FATTORE VIIII NEL TRATTAMENTO DELL’EMOFILIA ACQUISITA.

Acronimo: F.I.R.A.H (FVIII Italian Registry on Acquired Haemophilia )
Fase dello studio: Osservazionale, Multicentrico, Non interventistico, Retrospettivo/prospettico, Nazionale

Razionale:L’emofilia acquisita è una malattia caratterizzata da manifestazioni emorragiche e alterazioni dei test di coagulazione in pazienti senza storia personale o familiare di emorragia.
Si tratta di una malattia autoimmune, dovuta alla presenza di auto-anticorpi specificamente diretti contro un fattore della coagulazione che nel 95% dei casi è il FVIII. (inibitori).
La presenza di anticorpi anti-FVIII determina un allungamento del aPTT dovuta a una carenza di
FVIII.
L’emofilia acquisita è una condizione rara, con una incidenza di circa 1 – 4 casi per milione / anno e aumenta in modo significativo con l’età, range 55-78 anni, senza distinzione di sesso, fatta eccezione per i casi di giovani donne in post-partum.
Le emorragie in pazienti con emofilia acquisita sono spesso gravi e richiedono nel 70-80% del
casi una specifica terapia emostatica e supporto trasfusionale di emazie. Il tasso di mortalità è elevato del 20-25% ed è tanto maggiore in presenza di altre comorbidità (sono pazienti anziani) o è dovuto ad eventi avversi correlati al trattamento.
Il trattamento dei sanguinamenti secondo le linee guida pubblicate in letteratura prevede il ricorso ad agenti by-passanti che attivano direttamente il FX by passando a valle il FVIII. Il ricorso a concentrati di FVIII è previsto solo laddove non siano disponibili gli agenti by-passanti.
Gli agenti by-passanti, il complesso protrombinico attivato e il FVII ricombinante, sono particolarmente costosi e non scevri di complicanze tromboemboliche.
Recentemente Zanon et al. hanno evidenziato che se utilizzato a dosaggi elevati il FVIII è particolarmente efficace nel controllo degli eventi emorragici in pazienti con inibitore a basso titolo ( < 5 UI Bethesda).
Scopo del registro è quello di raccogliere dati sufficienti per poter standardizzare l’uso del FVIII nel trattamento dell’emofilia acquisita.
Popolazione arruolabile:50 pazienti con emofilia Acquisita con episodio documentati di sanguinamento trattati con Fattore VIII
Centri coinvolti :30 CentriEmofilia in Italia.
Criteri di inclusione:
1. I soggetti devono aver dato un consenso informato scritto; relativamente ai dati retrospettivi per quanto riguarda i soggetti deceduti i dati possono essere raccolti senza il consenso informato in accordo con l’autorizzazione generale italiana del 01/03/2012 rilasciata dal Garante Privacy.
2. Adulti (> 18 anni), sia di sesso maschile e femminile
3. La diagnosi di emofilia A acquisita sarà documentato secondo le linee guida emofilia e i metodiche di laboratorio standard, vale a dire:
• test di primo livello: aPTT e miscelazione con plasma normale a 37 ° per 1-2 ore. Diagnosi positiva: prolungamento isolato del APTT (PTnormale).
• test di secondo livello: test specifici per i fattori di coagulazione (dosaggio ridotto FVIII) e anticorpi anti FVIIIcon i metodi di Bethesda o Nijmegen.
4. Presenza di anti-FVIII (o inibitori) di qualsiasi gravità (il titolo è espresso in unità Bethesda: BU / ml; 1 BU / ml è la quantità di inibitore che verrà inattivare il 50% del fattore FVIII nel plasma normale).
5. Trattamento con FVIII in ogni evento emorragico ivi compreso il sanguinamento post-operatorio.
Criteri di esclusione:
1. I soggetti con emofilia acquisita e nessun trattamento con FVIII

Obiettivo primario
Questo studio si propone di valutare l’appropriatezza e l’efficacia nella pratica del trattamento con Fattore VIII nel controllo degli episodi emorragici in emofilia acquisita. Questo si attua attraverso due fasi:
1) Un’indagine retrospettiva relativa agli ultimi 5 anni che raccolga i pazienti con emofilia acquisita trattati con FVIII (qualunque tipo di concentrato e a qualunque posologia)
2) Un’indagine prospettica, dalla data di approvazione della durata di 36 mesi che raccolga i pazienti con emofilia acquisita trattati con FVIII (ottobre 2013-ottobre 2016)
I pazienti effettivamente trattati verranno valutati secondo il seguente end point primario
• Percentuale e timing di controllo dell’emorragia (stop-bleeding) endpoint secondari
• Tempo (gg) di ottenimento della remissione dell’inibitore
• Eventi avversi (in particolare complicazioni tromboemboliche) ivi compresa la morte
• Tasso di recidiva dell’episodio emorragico nei 6 mesi successivi
Andranno valutate altresì le seguenti variabili :
• Dosaggio di FVIII (UI/giorno e UI complessiva)
• Livelli plasmatici di FVIII effettivamente raggiunti
• Patologie associate
• Tempo intercorso dall’esordio dell’emorragia e l’inizio del trattamento
• L’utilizzo di altri farmaci per il controllo dell’emorragia
Modalità operative
I dati saranno raccolti tramite CRF cartacee o elettroniche ( Excel) a seconda di quanto deciderà il medico partecipante.
I pazienti saranno identificati mediante un numero paziente e sigla del Centro. Non saranno registrate le iniziali del nome e del cognome in modo che solo i medici compilatori del singolo Centro saranno in grado di identificare il paziente.

Timelines: Da novembre ottobre 2013 a ottobre 2016.
Durata totale dello studio: 3 anni

PROTOCOLLO DI STUDIO

Titolo REGISTRO RETROSPETTIVO/PROSPETTICO ITALIANO MULTICENTRICO SULL’USO DEL FATTORE VIIII NEL TRATTAMENTO DELL’EMOFILIA ACQUISITA

Acronimo: F.I.R.A.H (FVIII Italian Registry on Acquired Haemophilia)

Fase dello studio: Osservazionale, Multicentrico, Non interventistico, Retrospettivo/prospettico, Nazionale

Razionale

L’emofilia acquisita è una malattia caratterizzata da manifestazioni emorragiche e alterazioni dei test di coagulazione in pazienti senza storia personale o familiare di emorragia.

Si tratta di una malattia autoimmune, dovuta alla presenza di auto-anticorpi specificamente diretti contro un fattore della coagulazione che nel 95% dei casi è il FVIII (inibitori).
La presenza di anticorpi anti-FVIII determina un allungamento del aPTT dovuta a una carenza di FVIII.
L’emofilia acquisita è una condizione rara, con una incidenza di circa 1-4 casi per milione/anno e aumenta in modo significativo con l’età, range 55-78 anni, senza distinzione di sesso, fatta eccezione per i casi di giovani donne in post-partum.
L’emofilia acquisita è ancora poco conosciuta, i dati disponibili sono probabilmente sottovalutati perché molti casi non vengono diagnosticati o segnalati. Quindi, vi è una necessità di studi retrospettivi e prospettici riguardanti le modalità di trattamento.
Le emorragie in pazienti con emofilia acquisita sono spesso gravi e richiedono nel 70-80% dei casi una specifica terapia emostatica e supporto trasfusionale di emazie. Il tasso di mortalità è elevato del 20-25% ed è tanto maggiore in presenza di altre comorbidità (sono pazienti anziani) o è dovuto ad eventi avversi correlati al trattamento da parte (in particolare le infezioni e sepsi durante la terapia immunosoppressiva). Questo sottolinea l’importanza della diagnosi precoce e tempestivo trattamento nella fase iniziale della malattia.
Il trattamento dei sanguinamenti secondo le linee guida pubblicate in letteratura prevede il ricorso ad agenti by-passanti che attivano direttamente il FX by passando a valle il FVIII. Il ricorso a concentrati di FVIII è previsto solo laddove non siano disponibili gli agenti by-passanti.
Gli agenti by-passanti, il complesso protrombinico attivato e il FVII ricombinante, sono particolarmente costosi e non scevri di complicanze tromboemboliche ma il loro uso è inevitabile se l’anticorpo presente è ad alto titolo.
In situazioni in cui vi sia un sanguinamento che pone a rischio di vita il paziente e l’inibitore sia a basso titolo (> 10 UI Bethesda) è possibile trattare l’evento emorragico con concentrato di FVIII, che si differenzia dagli agenti by passanti per un minor costo e per l’assenza di effetti collaterali trombo embolici.
Non vi sono tuttavia in letteratura dati sufficienti , in particolare relativamente ai dosaggi da utilizzare di FVIII per un adeguato controllo del sanguinamento. Recentemente Zanon et al. hanno evidenziato che se utilizzato a dosaggi elevati il FVIII è particolarmente efficace nel controllo degli eventi emorragici.
Data la rarità di questa sindrome, che si manifesta in condizioni cliniche diverse, è difficile promuovere studi controllati in cui venga confrontata l’efficacia degli agenti bypassanti con i concentrati di FVIII. Considerando la frequenza di questa patologia (~ 1,5 casi per milione) una raccolta sistematica dei casi attesi in Italia (90-100/anno) potrebbe fornire risposte per meglio caratterizzare i pazienti con emorragie che potrebbero essere controllate con la sola infusione di FVIII.
Scopo del registro in ultima analisi sarebbe quello di raccogliere dati sufficienti per poter standardizzare l’uso del FVIII nel trattamento dell’emofilia acquisita.

Popolazione arruolabile: 50 pazienti con emofilia Acquisita con episodio documentati di sanguinamento trattati con Fattore VIII

Centri coinvolti: 30 Centri Emofilia in Italia.

Criteri di inclusione:

1. I soggetti devono aver dato un consenso informato scritto; relativamente ai dati retrospettivi per quanto riguarda i soggetti deceduti i dati possono essere raccolti senza il consenso informato in
accordo con l’autorizzazione generale italiana del 01/03/2012 rilasciata dal Garante Privacy.

2. Adulti (> 18 anni), sia di sesso maschile e femminile

3. La diagnosi di emofilia A acquisita sarà documentato secondo le linee guida emofilia e le metodiche di laboratorio standard, vale a dire:
• test di primo livello: aPTT e miscelazione con plasma normale a 37 ° per 1-2 ore. Diagnosi positiva: prolungamento isolato del APTT (PTnormale).
• test di secondo livello: test specifici per i fattori di coagulazione ( dosaggio ridotto FVIII) e anticorpi anti FVIIIcon i metodi di Bethesda o Nijmegen.

4. Presenza di anti-FVIII (o inibitori) di qualsiasi gravità (il titolo è espresso in unità Bethesda: BU / ml; 1 BU / ml è la quantità di inibitore che verrà inattivare il 50% del fattore FVIII nel plasma normale).

5. Trattamento con FVIII in ogni evento emorragico ivi compreso il sanguinamento post-operatorio.

Criteri di esclusione:

1. I soggetti con emofilia acquisita e nessun trattamento con FVIII

Obiettivo primario
Questo studio si propone di valutare l’appropriatezza e l’efficacia nella pratica del trattamento con Fattore VIII nel controllo degli episodi emorragici in emofilia acquisita. Questo si attua attraverso due fasi:

1) Un’indagine retrospettiva relativa agli ultimi 5 anni che raccolga i pazienti con emofilia acquisita trattati con FVIII ( qualunque tipo di concentrato e a qualunque posologia)

2) Un’indagine prospettica, dalla data di approvazione della durata di 36 mesi che raccolga i pazienti con emofilia acquisita trattati con FVIII ( ottobre 2013-ottobre 2016)

I pazienti effettivamente trattati verranno valutati secondo il seguente end point primario
• Percentuale e timing di controllo dell’emorragia (stop-bleeding)
endpoint secondari
• Tempo (gg) di ottenimento della remissione dell’inibitore
• Eventi avversi (in particolare complicazioni tromboemboliche) ivi compresa la morte
• Tasso di recidiva dell’episodio emorragico nei 6 mesi successivi

Andranno valutate altresì le seguenti variabili :
• Dosaggio di FVIII (UI/giorno e UI complessiva)
• Livelli plasmatici di FVIII effettivamente raggiunti
• Patologie associate
• Tempo intercorso dall’esordio dell’emorragia e l’inizio del trattamento
• L’utilizzo di altri farmaci per il controllo dell’emorragia

I dati saranno raccolti tramite CRF cartacee o elettroniche ( Excel) a seconda di quanto deciderà il medico partecipante.
Saranno raccolti dati clinici e laboratoristici già disponibili o rilevabili dalle cartelle cliniche dei pazienti.

I dati da raccogliere si riferiscono a:
– caratteristiche demografiche (ad esempio sesso, data di nascita, peso)
– storia clinica del paziente
– dati laboratoristici riguardanti la patologia coagulativa (obbligatori alla diagnosi: PTT,FVIII, titolo inibitore, emoglobina)
– altri parametri ematologici (conta piastrine, globuli bianchi, neutrofili)
– comorbidità associate
– frequenza e tipo degli episodi emorragici
– trattamento degli episodi emorragici con FVIII (inizio e fine trattamento, dose utilizzata, numero di somministrazioni, modalità di somministrazione)
– monitoraggio clinico e laboratoristico in corso di trattamento (PTT, dosaggio FVIII, titolo inibitore)
– terapie associate per la sradicazione dell’inibitore e per il trattamento delle patologie concomitanti.
– complicanze in corso di trattamento (con particolare riferimento a quelle tromboemboliche)
– outcome: in caso di morte data del decesso e causa (sanguinamento, altra).
– Numero di giorni di ospedalizzazione
– Follow-up

I pazienti saranno identificati mediante un numero paziente e sigla del Centro. Non saranno registrate le iniziali del nome e del cognome in modo che solo i medici compilatori del singolo Centro saranno in grado di identificare il paziente.

METODOLOGIA STATISTICA

Dimensione campionaria
Data la natura dello studio, non si prevede alcun calcolo formale della dimensione campionaria.
E’ previsto tuttavia che durante il periodo di osservazione, sulla base di una survey condotta nei diversi Centri Emofilia Italiani ci siano almeno 6 eventi/anno, per cui ci si attende che verranno inseriranno nel registro 50 soggetti.

Metodi statistici
I dati saranno riportati come frequenza (percentuale) o intervallo mediano e inter-quartile
(IQR) per le variabili categoriali e continue, rispettivamente.
I confronti saranno eseguiti utilizzando il test chi-quadro di Pearson o Mann-Whitney U-test.
La correlazione tra le variabili continue saranno valutate utilizzando lo Spearman’s Rank correlation.
Le analisi di sopravvivenza e di risultato verranno eseguite utilizzando il metodo di Kaplan-Meier e il logrank-test.
I dati relativi alla storia di emorragie (sede di sanguinamento e modalità di trattamento, sulla base dei dati raccolti) e l’utilizzo di risorse saranno descritti secondo modalità variabile.

Relativamente al trattamento FVIII (la ragione, il regime posologico -dosaggio e velocità di infusione, l’efficacia e la tollerabilità del FVIII) si procederà sempre ad una descrizione secondo modalità variabile.

Per quanto concerne la sicurezza, sarà calcolata sulla base della frequenza assoluta di eventi avversi riportati nell’apposita pagina delle CRF e la proporzione di ogni tipo di evento.

Ulteriori analisi esplorative potrebbero essere condotte, se i dati raccolti lo permetteranno per esaminare l’influenza sull’incidenza sanguinamento / Caratteristiche e trattamento dei seguenti fattori:
• età
• regime di dosaggio e trattamento
• velocità di infusione

EVENTI AVVERSI E REAZIONI AVVERSE

Questo è un registro di post-registrazione, ne consegue che il medico deve rispettare la legislazione pertinente per inviare informazioni su eventi / reazioni avverse alle autorità competenti, secondo le modulistiche previste dalla legislazione vigente.

Conduzione Etica dello Studio

Lo studio sarà sottomesso ed approvato dal Comitato Etico di ogni Centro Emofilia coinvolto, in accordo con la legislazione vigente in Italia.
Lo studio viene condotto nell’assoluta anonimità con impossibilità di identificazione del paziente.
Lo studio verrà condotto in accordo con la Dichiarazione di Helsinki e secondo le indicazioni della risoluzione n°52 pubblicato sulla G.U. No 190 del 14 agosto 2008 “ Linee guida sulla raccolta dei dati personali nei trials clinici in emofilia”.